134779
Az MTA hírei
Vissza
2014. 07. 23.

Egy gyakori öröklődő betegség kezelésének szabhat új irányt az MTA kutatóinak felfedezése

Fordulatot hozhat az egyik leggyakoribb veleszületett betegséget, - a tüdőt és az emésztőrendszert is érintő - cisztás fibrózist célzó klinikai gyógyszerkipróbálásban a hibás génről termelődő fehérje, valamint a működését befolyásoló készítmények kölcsönhatásait feltáró felfedezés. Az MTA-SE Molekuláris Biofizikai Kutatócsoport tagjainak részvételével elért eredményt a tekintélyes Science Translational Medicine folyóirat tette közzé.

 „A cisztás fibrózisos megbetegedésben súlyosan károsodik a hámszövet só- és vízáteresztő képessége, ami súlyos emésztőrendszeri és légúti elváltozásokat okoz" – mondta az mta.hu-nak Hegedűs Tamás, az MTA-SE Molekuláris Biofizikai Kutatócsoport tudományos főmunkatársa. A betegséget – amelynek gyógyítása az elmúlt évekig csak tüneti kezelésre korlátozódott – egy hibás gén okozza: a betegekben a gén által kódolt fehérje (CFTR) egyes formái nem töltik be szerepüket. Bizonyos mutációk esetében, mint amilyen a leggyakoribb, úgynevezett ΔF508 forma, megváltozik a fehérje feltekeredése és szerkezete. Ennek következtében a fehérje nem jut el a sejtmembránba. „A gyógyszergyárak ezért olyan készítmények fejlesztését szorgalmazták, amelyek a fehérje feltekeredését javítják ki" – foglalta össze a Bolyai-ösztöndíjas kutató. Az Amerikai Egyesült Államokban már kereskedelmi forgalomban van az a gyógyszer, amely a fehérje egyes mutánsainak működését befolyásolja, valamint több klinikai fázison is túljutott a ΔF508 változat feltekeredését segítő vegyület, bár hatékonysága nagyon alacsonynak bizonyult.

A cisztás fibrózis hátteréről

A CFTR membránfehérje az úgynevezett ABC (ATP-Binding Cassette, adenozin-trifoszfátot kötő) fehérjék szupercsaládjába tartozik. Kloridion-csatornaként működik a hámsejtek apikális membránjában, befolyásolva a szervezet víz- és sóháztartását. A fehérjét kódoló génben előforduló mutációk miatt a fehérje feltekerődése és szerkezete sérül, sejtfelszíni expressziója csökken. Ennek következtében a negatív töltésű kloridionok nem jutnak át a sejtmembránon. Míg az egészséges szervezetben a kloridionokat nátriumion és víz követi, kialakítva a hámszövetet borító folyadék megfelelő sűrűségét, a cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél ez a folyamat megakad. A betegség több szerv működését érinti: például a tüdő léghólyagjainak felszínét borító nyák nagymértékben besűrűsödik, lehetetlenné téve a légutak tisztulását, valamint gyulladásos folyamatokat okoz, károsítva a tüdő szövetét.

A cisztás fibrózisról, valamint a kutatócsoport korábbi eredményeiről bővebb információ ide kattintva olvasható.

    Mint Hegedűs Tamás elmondta, az Egyesült Államokban a cisztás fibrózis területén végzett posztdoktori kutatásai többek között arra világítottak rá, hogy az F508 mutáns fehérje működését a környezeti hőmérséklet is befolyásolja: „Fiziológiás hőmérsékleten (37 °C) a szervezetben hiába jut el a helyére a fehérje, nem működőképes. A felfedező kutatások és a kezdeti gyógyszertesztelések szobahőmérsékleten zajlottak, ahol a fehérje még átereszti a kloridionokat, magasabb hőmérsékleten viszont ez a folyamat megakad."

    Az elmúlt esztendőkben elfogadottá vált ez a tény és következményeként az a nézet, mely szerint a betegség eredményes terápiájához a CFTR fehérjét a sejtmembránba juttató, valamint a működését serkentő vegyületek együttes alkalmazása szükséges. A Science Translational Medicine-ben frissen megjelent tanulmány azonban arra hívja fel a figyelmet, hogy a két gyógyszer kombinációja nem várt következményekkel jár: a kívánt gyógyító hatással ellentétben nem növeli, hanem jelentősen csökkenti a szóban forgó ΔF508 mutáns fehérje sejtfelszíni mennyiségét. „A két gyógyszer együttes alkalmazása nem mutatta a várt eredményt, klinikailag szerény, bár szignifikáns tüdőfunkció-javulást okozott. A most publikált munka lehetséges magyarázattal szolgál a vártnál jóval kisebb klinikai hatásosságra. A laboratóriumi, in vitro kísérletek azt mutatják, hogy az egyik gyógyszer nem pusztán közvetlenül segíti a fehérje aktiválódását, hanem ezzel egy időben csökkenti a csatornák sejtfelszíni sűrűségét. Érdekes módon ennek a két hatásnak az aránya betegtől függő" – fogalmazott Hegedűs Tamás, aki az MTA-SE Molekuláris Biofizikai Kutatócsoport további munkatársaival a gyógyszermolekulák és a CFTR fehérjék kötődését feltáró, valamint a hatékony vegyületek tervezését célzó elméleti számításokat végezte. A kísérletes kutatások nagy részét a terület elismert magyar kutatójának, Lukács Gergelynek a laboratóriumában (McGill Egyetem, Montreal, Kanada) folytatták. A szakemberek kiemelik: a most napvilágot látott eredmények a felfedező kutatások jelentősége mellett arra is figyelmeztetnek, hogy a klinikumban már engedélyezett gyógyszereket más betegségekre vagy más kombinációban nagyon óvatosan kell alkalmazni.