131909
Az MTA hírei
Vissza
2013. 05. 20.

Akadémiai kutatók cikke a Nature Chemical Biology folyóiratban

Az egyik leggyakoribb veleszületett betegség, a cisztás fibrózis kombinált gyógyszeres kezelésének kifejlesztéséhez visznek közelebb az MTA kutatóinak eredményei, akik számítógépes modellezéssel atomi szinten lokalizálták gyógyszermolekulák kötődési helyét a meghibásodott fehérjében. Külföldön élő magyar tudósokkal végzett kutatásaikról beszámoló tanulmányuk a Nature Chemical Biologyban látott napvilágot.

  "A cisztás fibrózis súlyos öröklődő betegség, amelyet a CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) fehérje hibás génje okoz. E betegség gyakorisága populációként eltérő, előfordulása az europid népesség körében a legnagyobb, ahol minden négyezredik gyermek meghibásodott génnel születik" ismertette az mta.hu-val Hegedűs Tamás, az MTA-SE Molekuláris Biofizikai Kutatócsoport tudományos főmunkatársa.

 
 

 

A CFTR membránfehérje, amely az úgynevezett ABC-transzporter fehérjék (ATP-Binding Cassette transporters, adenozin-trifoszfátot kötő transzporterek) szupercsaládjába tartozik. Kloridion-csatornaként működik hámsejtek apikális membránjában, befolyásolva a szervezet víz- és sóháztartását. A génjében előforduló mutációk következtében azonban a fehérje összehajtogatódása és szerkezete sérül, sejtfelszíni expressziója csökken.

     "A negatív töltésű kloridionok nem tudnak átjutni a sejtmembránon. Az ionok átjutását olyan fehérjék segítik elő, amelyek poláris útvonalat képeznek a sejtmembrán apoláris részén keresztül. A kloridionokat az egészséges szervezetben nátriumion és víz követi, kialakítva a hámszövetet borító folyadék megfelelő sűrűségét. Ezért az átáramlást gátló mutációk egyebek között a tüdő léghólyagjainak felszínét borító nyák olyan mértékű besűrűsödéséhez vezetnek, ami lehetetlenné teszi a légutak tisztulását, és gyulladásos folyamatokat okoz, károsítva a tüdő szövetét" magyarázta a kutató.

     Bár a fehérjének több mint 1500 mutáns variánsa ismert, a betegség súlyos formájában az esetek 80-90 százalékában egyetlen aminosav, az 508-as fenilalanin (F508) kiesése mutatható ki. Az elmúlt negyedszázad kísérletei bebizonyították, hogy a fehérje funkcionális és szerkezeti szempontból körülhatárolt egyik részében, az ATP-kötő doménben elhelyezkedő F508 aminosav nem csak a fehérje működőképes szerkezetének kialakításában játszik fontos szerepet. Hiánya a négy másik doménje közötti kapcsolatok kialakulását is megakadályozza, amelyek összehangolt működése az ioncsatorna megfelelő nyitásához-zárásához szükséges.

     "Az elmúlt években sok tízmillió dollárt költöttek olyan gyógyszermolekulák kifejlesztésére, amelyek helyreállíthatják az 508-as fenilalaninnal nem rendelkező, mutáns CFTR fehérje szerkezetét és működését, viszont ezek a vegyületek a klinikai kipróbálás során nem bizonyultak hatékonynak. Együttműködő partnereink kísérletek sorozatában valószínűsítették, hogy a gyógyszermolekula-jelöltek az ATP-kötő és a sejtmembránban elhelyezkedő (transzmembrán) domének közötti kölcsönhatást állítják helyre, ami azonban csak akkor történhet meg, ha sikerül az ATP-kötő domént stabilizálni. Munkatársammal számítógépes modellezési módszerekkel a kísérleti eredményeket alátámasztva megállapítottuk, hogy a jelenlegi gyógyszermolekula-jelöltek az ATP-kötő és a transzmembrán domének találkozásánál kötődhetnek a fehérjéhez, ugyanis a számukra legalkalmasabb kötőzsebek ott helyezkednek el. Összefoglalva, a tanulmány bemutatja, hogy a klinikai kipróbálás fázisában ezek a vegyületek azért nem bizonyultak kellően hatékonynak, mert a két probléma közül csak az egyiket orvosolják, csak a domének közötti kölcsönhatásokat javítják ki, de nem segítik elő az ATP-kötő domén összehajtogatódását. Szerkezeti adatokra és mutációs vizsgálatainkra támaszkodva új és hatásos módszert javasolunk olyan gyógyszermolekula-jelöltek azonosítására, amelyek erre képesek. A módszer olyan kombinált gyógyszerek fejlesztését teszi lehetővé, amelyek hatékonyan állítják helyre mind a fehérje feltekeredését, mind a domének közötti kapcsolatokat" hangsúlyozta Hegedűs Tamás.


Lukács Gergely és Hegedűs Tamás
Lukács Gergely és Hegedűs Tamás

 

     A kísérletes munka nagy részét a montreali McGill Egyetemen végezték Lukács Gergely laboratóriumában, aki 1991-től foglalkozik a cisztás fibrózis sejtbiológiájával és a CFTR-terület egyik legelismertebb kutatójának számít. "Az elméleti munkát Simon Ágnessel, az MTA TTK Molekuláris Farmakológiai Intézetének tudományos főmunkatársával közösen végeztem, a számításokat a Magyar HPC (High Performance Computing) infrastruktúrán (Nemzeti Információs Infrastruktúra Fejlesztési Program) futtattuk" ismertette Hegedűs Tamás.